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Activités de la plateforme

Publié le 10 février 2015

Les progrès scientifiques récents et les développements de la recherche translationnelle ont abouti à l’application de la génomique dans les domaines du diagnostic, du pronostic et de la thérapeutique des cancers.

L’AP-HP, forte de ce constat, et pour répondre à l’Appel à Projet de l’INCa de 2006, a mis en place une plateforme de Génétique Moléculaire des Cancers. En 2010, les laboratoires d’anatomocytopathologie de l’AP-HP, assurant le diagnostic et contribuant à établir le pronostic, voire la prédiction de la sensibilité thérapeutique de la tumeur, ont intégré la plateforme de génétique moléculaire des cancers de l’AP-HP, qui devient la plateforme d’oncologie et de pathologie moléculaire des cancers (ONCOlogy and MOLecular PATHology, ONCOMOLPATH).

Ainsi l’AP-HP, impliquant ses Groupes Hospitaliers, met à disposition une plateforme accessible à l’ensemble des prescripteurs et pathologistes franciliens permettant d’assurer à tous les patients un accès équitable aux tests moléculaires innovants et donc aux thérapies ciblées.

Le panel des tests disponibles sur la plateforme est large et concerne tous les cancers : 1) des tests indispensables à la prescription de thérapies ciblées pour les tumeurs solides ; 2) des tests diagnostiques de certains cancers ; 3) des tests en cours de généralisation (émergents). Pour lire le bilan d’activité de la plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers AP-HP pour l’année 2009, cliquer ici.

     

1. TESTS INDISPENSABLES A LA PRESCRIPTION DE THERAPIES CIBLEES POUR LES TUMEURS SOLIDES

KRAS et EGFR : Première plateforme nationale. Quelques chiffres clés

Cancer du Colon : Recherche de mutation KRAS

C’est dans la recherche de la mutation de KRAS dans les cancers colorectaux que le développement de l’activité des plateformes a été le plus spectaculaire. En 2008, l’Agence européenne du médicament a recommandé l’utilisation de deux anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-EGFR) dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Ils s’adressent uniquement aux patients dont la tumeur ne présente pas de mutations du gène KRAS, rendant indispensable l’étude de ce gêne avant la prescription de ces traitements.

C’est l’équipe du Pr Pierre Laurent-Puig (co-coordonnateur de la plateforme ONCOMOLPATH et coordonnateur du STIC MOKAECEM – Recherche de mutations KRAS) qui, la première, en 2006, a démontré l’impact des mutations KRAS sur la réponse aux anticorps anti-EGFR dans le cancer colorectal.

Activité KRAS de la plateforme

Dans le cadre du premier Plan Cancer, la subvention spéciale attribuée par l’INCa en 2009 à la plateforme ONCOMOLPATH a permis de prendre en charge la réalisation des tests KRAS dans les tumeurs colorectales.

Depuis 2007, le nombre de tests réalisés par la plateforme ONCOMOLPATH de l’AP-HP n’a cessé de progresser : (2007) 667 ; (2008) 3193 (30% des tests réalisés en France) ; (2009) 3982.

Ces résultats situent la plateforme AP-HP comme la première des vingt-huit plateformes de génétique moléculaire des cancers en France (Cf. bilan national INCa de l’activité 2008 (cliquer sur l’onglet SOINS puis consulter le dossier des Plateformes de génétique moléculaire) http://www.e-cancer.fr/). Evolution palte-forme

Cancer du poumon : recherche de mutations EGFR

Les résultats cliniques observés depuis 2004 dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) par les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKIs) du récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR), ont permis d’optimiser l’efficacité de la prescription.

En 2009, le Géfitinib (Iressa®) a obtenu de l’Agence européenne du médicament une AMM pour le traitement des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique présentant une mutation activatrice du récepteur de facteur de croissance épidermique (EMEA, 30/07/09).

Les mutations activatrices de l’EGFR concernent les exons 18 à 21 du domaine intra-cellulaire du récepteur. Les plus fréquentes sont des délétions dans l’exon 19 (45%) et d’une substitution dans l’exon 21 (40 à 45%). Rapport d’activité INCa Février 2010 (cliquer sur l’onglet SOINS puis consulter le dossier des Plateformes de génétique moléculaire http://www.e-cancer.fr/).

Suite à l’annonce de cette AMM, et afin de répondre à l’attente des malades et des médecins, l’AP-HP de par sa position avec l’équipe du Pr Jacques Cadranel (membre du comité de coordination de la Plateforme ONCOMOLPATH et coordonnateur du projet ERMETIC–STIC national 2005), aidée de la subvention spéciale attribuée par l’INCa en 2010, a mis à la disposition des Oncologues, Onco-Pneumologues et Anatomopathologistes Franciliens sa plateforme pour réaliser la recherche des mutations de l’EGFR.

Le nombre de tests réalisés a augmenté depuis 2007 de 376% et le premier semestre 2010 montre une activité de 1318 tests :

Cancer du sein et gastriques : détection de l’amplification d’HER2 dans les carcinomes du sein et gastriques

La plateforme a mis en place les tests immunohistochimiques d’hybridation in situ et de PCR visant à rechercher cette amplification à partir de tissu fixé ou congelé.

Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) : Translocation de BCR-ABL

Depuis la fin des années 1990, la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est devenue un modèle pour les thérapies ciblées en hématologie et en oncologie avec le développement de l’Imatinib mésylate (Glivec®), chef de file des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant directement la protéine de fusion BCR-ABL. Ainsi la survie globale a notablement augmenté : 88% après 6 ans.

La LMC est une prolifération maligne de la lignée granulocytaire. Elle est caractérisée par la présence d’un gène de fusion BCR-ABL (équivalent moléculaire du chromosome Philadelphie). Le gène de fusion BCR-ABL est retrouvée également chez certains patients atteints de Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL).

La mise en évidence des transcrits de fusion BCR-ABL est essentielle dans la LMC, car elle permet de confirmer le diagnostic et de préciser le type de transcrits pouvant être utilisé pour le suivi moléculaire ;

Le suivi moléculaire permet d’évaluer la réponse thérapeutique une fois que la prolifération a disparu au plan cytologique et cytogénétique. Il permet la détection précoce des résistances au traitement..

Depuis 2008, le nombre de tests réalisés par la plateforme ONCOMOLPATH de l’AP-HP est resté stable : (2008) 5557, (2009) 5956 (20,5% des tests réalisés en France).

2. TESTS DIAGNOSTIQUES DE CERTAINS CANCERS

a) Instabilité des Microsatellites (MSI) dans le cancer colorectal et/ou les cancers de l’endomètre

Le but est d’identifier les sujets susceptibles d’être atteints d’un syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou syndrome de Lynch et devant bénéficier d’une consultation d’oncogénétique.

Depuis 2008, le nombre de tests réalisés par la plateforme ONCOMOLPATH de l’AP-HP ne cesse de progresser : (2008) 1412 (29,3% des tests réalisés en France) ; (2009) 1706.

b) Diagnostic de clonalité des populations lymphoïdes dans les lymphomes

le Pr Thierry Molina (co-coordonnateur de la plateforme ONCOMOLPATH) a mis en place, dès 1992, des tests diagnostiques moléculaires de clonalité aussi bien sur tissu congelé que fixé et inclu en paraffine permettant d’aider l’histopathologiste dans le diagnostic de lymphome.

c) Tumeurs Stromales Gastro-Intestinales (GIST) : Recherche des mutations de KIT et de PDGFRA

Depuis 2007, le nombre de tests réalisés par la plateforme ne cesse de progresser : (2007) CKIT 147 / PDGFRA 147 ; (2009) CKIT 207 / PDGFRA 174.

3. TESTS EN COURS DE GENERALISATION (EMERGENTS)

a) Cancer bronchique : KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2 (exon 20) et EML4-ALK

Dans le cancer bronchique, outre les mutations de l’EGFR, sont aussi recherchées : les mutations des gènes KRAS, BRAF, PI3KCA et HER2 (exon 20), ainsi que la translocation du gène EML4-ALK.

b) Mélanome : BRAF et cKIT

Dans le mélanome, plusieurs thérapies ciblées sont en cours d’essais cliniques de phase III chez les patients porteurs de mutations des gènes BRAF ou cKIT et pourraient être disponibles dans un avenir proche.

c) Autres tests

Citons également l’inactivation de PTEN, les mutations de TP53, les mutations de FGFR3, le niveau d’expression des RAN des récepteurs à diverses hormones, des pertes d’hétérozygotie de plusieurs gènes impliqués dans les tumeurs cérébrales, certains cancers du rein, et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur par méthylation de leur promoteur.

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